Nejstarší zdravotnické lůžkové zařízení pro nemocné vzniklo v Ústí nad Labem již před sedmi sty lety, pokud lze vůbec zjistit, asi mezi rokem 1279 až 1290. Byl to špitál křížovníků s červenou hvězdou. Tento český řád byl založen v Praze Anežkou Přemyslovnou roku 1233 a jeho úkolem bylo pečovat o poutníky a nemocné. Po Praze zakládal postupně špitály v dalších městech. Ústecký špitál nebyl přímo ve městě, ale na západ za hradbami, na nynějším Špitálském náměstí. Byla u něj zřízena kaple sv. Materny, podle něhož byl také pojmenován. Za ním se rozkládal hřbitov. Pracovali v něm mniši, převážně němečtí. Z darů získal i vlastní pozemky a vinici. V době husitských válek byl špitál vážně poškozen a po bitvě Na běhání v červnu 1426 zničen. Jeho opravy byly velmi zdlouhavé, až koncem století byl úplně obnoven a místo kaple byl postaven kostelík téhož jména. V té době přešel špitál z církevní správy do správy města a současně byly změněny i jeho úkoly - omezeny pouze na sociální péči o stalé a chudé.

Město jej obdařilo dalšími pozemky.Potřeby péče o nemocné byly vyřešeny na delší dobu náhradním způsobem v tzv. domku, darovaném k tomuto účelu a vydržovaném z části městem, ale hlavně z darů měšťanů. Byl sice samostatným zařízením, ale hůře dotovaným než původní špitál pro chudé. Roku 1666 byl z darů svatovítského probošta, který byl rodákem z Ústí nad Labem, vybudován nový špitál, snad s využitím rozbořeného domku. Šlo stále o zařízení sociální povahy pro staré chudé lidi. Když Josefínský špitální řád v roce 1783 zřídil instituci sociálních ústavů a pro zdravotnickou péči měly být zřizovány veřejné nemocnice, byl ústecký špitál tolerován. V Ústí nad Labem přetrvával dosavadní stav beze změn až do poloviny 19.století. Budova špitálu, kostel a hřbitov byly pak zrušeny, bylo rozhodnuto zřídit nemocnici. Jmění špitálu bylo převedeno na městský chudobinec (budova dnešní krajské hygienické stanice).

V roce 1854 byl položen základní kámen k nemocnici, opět na Špitálském náměstí. V roce 1856 tam potom byla otevřena jednopatrová budova nemocnice s 55 lůžky. Brzy však nestačila, proto byl roku 1887 založen správní výbor pro výstavbu nové nemocnice, jehož předsedou byl Dr. Marian. V roce 1889 byl pro nemocnici zakoupen větší pozemek. Projekt nemocnice připravovali lékař Marian Walter Weiss s architektem Loosem. Při přípravě projektu navštívili nové nemocnice v Drážďanech, v Berlíně a v Hamburku. Jejich plány byly schváleny roku 1892. Nemocnice byla slavnostně otevřena dne 7.10.1894. Měla administrativní budovu a pět pavilonů - interní, dětský, chirurgický, kožní a infekční, dále domek pro psychiatrii. Celkem to bylo 130 lůžek. V nemocnici pracovali čtyři lékaři a řádové sestry, které zůstaly v nemocnici z části i po roce 1918. Stará nemocnice na Špitálském náměstí byla předána městskému muzeu.

V roce 1924 měla již nemocnice po přístavbě 350 lůžek a v roce 1926 bylo rozhodnuto o výstavbě nemocnice nové na témže místě. Základní kámen byl položen 6.11.1926 a 1.3.1930 byla otevřena první budova - interní, chirurgická budova byla dána do užívání v roce 1937. V té době to byla jedna z nejmodernějších nemocnic v ČSR. Po roce 1948 byla k nemocnici ještě přičleněna dvě soukromá sanatoria. Jedno bylo sanatorium pro tuberkulózu, zřízené uhlobarony Petschkem a Weinmannem ve velkém parku na Bukově. Druhé bylo malé soukromé Pohlovo sanatorium, které sloužilo hlavně porodnictví. Dále se adaptoval v ulici V podhájí tzv. Dům šlechtičen, kdysi jakýsi starobinec pro bohaté ženy, na oddělení radioterapie a nukleární medicíny.